Sadece kandaki temel hücrelerimizi düşündüğümüzde 1 litre kanda 3,5–6 x 1012 alyuvar (eritrosit), 150–400 x 109 kan pulcuğu (trombosit), 4–10 x 109 nötrofil (temel akyuvar tipi) bulunur.[1] Ortalama hayat sürelerinin, alyuvarlar için 120 gün, kan pulcukları için 9–12 gün ve nötrofiller için genelde bir günden az olduğu dikkate alınırsa doğumumuzdan itibaren her gün sürekli sadece kan hücrelerinin ölümünün bile, normal şartlarda müthiş bir birikime yol açacağı, vücudumuzu bir çöplüğe çevireceği ve yürüyen sistemi çökerteceği bir gerçektir.
Bediüzzaman Hazretleri, İsm-i Âzam’la alâkalı “Otuzuncu Lem’a”da, Kuddûs ismini izah ederken mühim bir hususa dikkat çeker:[2] Kuddûs isminin tecellisi ile Cenab-ı Hak hem mikro hem de makro âlemde mükemmel bir temizlik mekanizması kurmuştur. Üstad, Kuddûs ismi tecelli etmezse zemin yüzünde her sene ölüm ve hayatın değişmeleriyle bütün hayvan ve bitkilerin cenazelerinin, enkazlarının yeryüzünü fevkalade kirleteceğini, hayatın mümkün olamayacağını ifade eder. Bu kutsî temizlenme emrini, akyuvar ve alyuvar gibi hücrelerin dinlediğini, bedende temizlik yapıldığını belirtir. Ayrıca ölümün nasıl hayat gibi mahluk ve nimet olduğu sorusuna cevaben, tohumların ölümünün zahiren çürümek, dağılmak olarak görüldüğünü, ancak arka planda gayet muntazam kimyevî muameleler, molekül ve hücre seviyesinde hassas olaylar olduğunu, neticede bu değişim ve temizlenme ile yeni bir sümbülün hayatıyla tezahür ettiğini anlatır.[3]
Ölüm hayat gibi bir gerçek, hayatın ayrılmaz bir parçasıdır. Diğer âleme geçebilmek için bir merhaledir. Biyolojik olarak baktığımızda ölüm, yaşayan her canlı organizmanın hem fert hem de hücre seviyesinde kaçınılmaz kaderidir. Kur’ân bu durumu “Her nefis ölümü tadıcıdır.” (Ankebut, 29/57) şeklinde beyan buyurur. Muhterem M. Fethullah Gülen Hocaefendi, bu âyeti yorumlarken, kullanılan kelimelerin hususiyetlerine dikkat çekerek, insanın hakikat noktasında her an ölümü tattığını, çeşitli ölümlere şahit olduğunu belirtir, hücrelerin sürekli yenilenmesinin bir ölüm ve diriliş olduğunu ifade eder.[4]
Tıp ve biyolojide, 19. asra kadar insan ve diğer canlıların bir vücut olarak ferdî ölümü üzerinde duruluyor, hücre ölümü dikkate alınmıyordu. Mikroskobun bulunmasıyla hücrenin ölümü ilim adamlarının ilgisini çekmeye başlamıştır. Önceleri hücre ölümünün arzu edilmeyen bir durum olduğu, ancak mecburen fonksiyon görmeyen hücrelerin öleceği, bunun vücutta iltihabî bir cevabı tetikleyeceği düşünülmekteydi. İlk olarak Alman patolog Rudolf Virchow bu konuda araştırmalar yaparak Hücresel Patoloji (Cellular Pathology) isimli bir kitap yazmış, hücrenin iltihap neticesinde ölümünü (nekroz) tanımlamış ve şahsın ölümünde bu durumun rolü olduğunu dile getirmiştir.
1842 yılında Alman anatomist Carl Vogt, hücre ölümünün aslında normal hayatın bir parçası olduğunu, hayat için gerekli olduğunu müşahede etmiştir. Bir kurbağanın metamorfozu (larva hâlinden erginleşmeye doğru değişimi) sürecinde omurganın gelişebilmesi için bazı hücrelerin ölmesi gerektiğini keşfetmiştir. 1882’de Rus biyolog Ilya Ilyich Metchnikoff, ölen hücrelerin canlı organizmada fagositoz yapan temizlikçi hücreler tarafından yutulduğunu bulmuş ve mikroplara karşı savunma yapmak üzere vazifelendirilmiş immün sistemimizin, ölen hücrelerin düzgün bir şekilde yok edilmesinde ve canlıdaki dengeyi devam ettirmede çok önemli rolü olduğunu göstermiştir.
Hücre ölümü konusunda çağ açan gelişme, 1972’de Avustralyalı patolog John Kerr ve ekibinin nekroz dışında bir ölüm şeklini tanımlanmasıyla olmuştur. Bu ekip tarif ettikleri ölüm şeklini apoptoz, yani “programlanmış hücre ölümü” olarak isimlendirdiler. Nekrozu bir iltihap, hasar veya travma sonucu hücrenin fonksiyonunu kaybetmesi, yani klasik ölüm olarak tarif edebiliriz. Ancak apoptoz böyle olmayıp kontrollü bir ölümdür ve çeşitli fizyolojik sinyaller sonucunda gelişen bir moleküler işleyişle ortaya çıkmaktadır.[5]
Nekroz diye isimlendirilen kontrolsüz ve programlanmamış hücre ölümünde, hücrede şişme, zarların bütünlüğünün bozulması, organellerin içeriklerinin dışarı salınması gibi olaylar görülmektedir. Bunun sonunda çevre dokuda iltihap ve doku hasarı gelişmektedir. Bir enfeksiyon ve travma durumunda, dokuların zedelenmesine karşı immün sistemimiz, yaratılışından gelen programla cevap üretmekte ve o bölgede iltihap meydana getirilmektedir. Ancak immün sistemin bu iltihabî cevabı mümkün olduğunca sınırlı tutulmaya çalışılır ki şişkinlik ve ağrı ile etrafı çok rahatsız etmesin. Eğer mümkünse farklı immün sistem hücreleri o bölgede tamir sürecini başlatırlar ve en az zararla doku hasarını tamir etmeye çalışırlar. Ancak bazen hasar büyükse doku ve organlarda kısmî veya tam kayıplar da gelişebilir. Programlanmış hücre ölümü olarak bilinen apoptozda ise hücre büzüşür, DNA ve RNA’dan ibaret “kromatin” denilen şifre molekülleri, hücre çekirdeğinde yoğunlaşır, parçalara ayrılır ve hücre zarına bağlı küçük kesecikler hâline getirilir. Daha sonrasında bu kesecikler etraftaki dokular veya makrofaj dediğimiz, bir yönüyle temizleyici hücreler tarafından yutulur. Özellikle hücre çekirdeğindeki DNA ve RNA, immün sistem hücrelerine temas etmeden, yeniden hücre üretiminde kullanılır. Kısacası hücrenin ölümü programlı ve kontrollü bir olaydır ve her gün milyarlarca kan hücresi ölmekte, hücre içi muhteviyatları israf edilmeden ve vücuda zarar vermeden yeniden kullanılmaktadır.[6]
Genetik kodlarımız, programlanmış hücre ölümünün düzgün bir şekilde yürümesini kontrol edecek şekilde takdir edilmiştir. Apoptozdaki hücre ölümü, çok hassas moleküler mekanizmalarla ilâhî bir emrin uygulanması olarak hassas dengelerle hazırlanmıştır. Hücreye gelen özel molekül uyarıları, stres ve DNA hasarı gibi faktörler veya hücre içine yerleştirilmiş özel bir sinyalin gelmesi, apoptozu tetiklemektedir. Sanki bu sinyaller, hücreye, “Artık görevin bitti, ölebilirsin.” mesajını göndermektedir. Bütün bunların neticesinde hücrede yer alan “kaspaz” (caspase) denilen enzimler aktifleşir ve apoptoz olayı hassas ve dengeli bir şekilde gerçekleşir.[7]
Yapılan ilmî çalışmalarla birçok fizyolojik veya patolojik hücre ölüm tipi daha tanımlanmıştır. Otofaji ilk olarak 1975’te Japon araştırıcı Yoshinori Ohsumi tarafından fark edilerek tarif edilmiştir. Bu buluşuyla Ohsumi, 2016 yılında Nobel Tıp Ödülü’nü kazanmıştır.[8] Otofajik hücre ölümünde, hücredeki organeller “otofagozom” denilen, ayrı bir zarın teşkil ettiği bir çeper içine alınır ve sindirim enzimlerini taşıyan “lizozom” isimli organelin faaliyetiyle, kusurlu ve yaşlı hücre burada parçalanarak yeniden kullanılabilir. Otofaji mekanizmasındaki bozukluklar, birçok hastalığın gelişiminde rol oynamakla birlikte, eğer bunların işleyişi tam öğrenilirse tedaviye de vesile olabileceği öne sürülmüştür. Bu konuda araştırmalar devam etmektedir.
Diğer Kontrollü Hücre Ölümleri
Kanda en sık bulunan nötrofil isimli akyuvar türünün ölümü, “NETosis” olarak tarif edilen diğer bir programlanmış hücre ölümüdür. Bu akyuvarlar ölürken içindeki protein ve yoğun DNA biçimindeki yapılar; bakteri, virüs veya diğer zararlı organizmalara yapışıp tutunarak onları öldürürler. Kompleks ve birçok basamağı olan NETosis, immün sistemimizin mikroplara karşı ilk savunma mekanizmalarından birisi olup hücreler kendilerini âdeta feda ederek vücudumuzu savunurlar. Ancak bu olayın gerçekleşmesi için gereken bazı ara basamaklarda bir problem olursa, bazı hastalıklar da ortaya çıkabilir.[9]
Mitoptoz, hücrenin enerji üreten organeli olan mitokondrilerin “intiharı” olarak tanımlanır. Mitofaji ise mitokondrilerin otofajisi. İlk olarak 1999’da tanımlanan mitoptozdaki problemlerin, birçok hastalığın gelişimine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Aslında mitoptoz, mitokondrilerdeki pek çok biyolojik olayın sürdürülmesi için gereklidir. Bunların en önemlilerinden biri, babadan gelen mitokondri DNA’sının elimine edilmesidir. Mekanizmanın bütün detayı bilinmemekle beraber, bütün insanların mitokondrilerindeki DNA’nın, genetik olarak sadece anneden geldiği bilinmektedir.
Son yıllarda piroptoz, nekroptoz, kuproptoz, ferroptoz, paraptoz, methuoz, entoz, parthanatoz ve alkaliptoz diye adlandırılan hücre ölüm çeşitleri de tanımlanmıştır. Kısacası, vücudumuza kompleks bir ölüm ve yeniden hayat bulma süreci verilmiştir. Hücre ölümü konusu tıpta geniş bir araştırma alanı durumuna gelmiştir. Kanser, Alzheimer ve immün sistemin kendi hücrelerine saldırması şeklinde tezahür eden otoimmün hastalıklar, hücre ölümü çalışmalarının en çok yoğunlaştığı alanlardır.[10]
Bunların dışında bir de immünojenik hücre ölümü de söz konusudur. Ölen hücrelerden salınan bazı özel maddeler, bağışıklık sisteminin hücrelerini o bölgeye savaşmaya davet eder. Mesela; kanser gibi bir hastalık veya başka bir sebeple ölen hücreler, son bir gayret içinde hemen immün sisteme sinyal gönderir. Bu ölmekte olan askerlerle ilk karşılaşan hücreler (dentritik hücreler), fagositoz ile bunları yutar ve hemen daha kompleks immün hücrelerini uyaracak sinyal göndermeye girişirler. Büyük bir ordunun tümen ve tugayları, taburları ve bölükleri gibi farklı birimleri arasında nasıl çok önemli haberleşme yolları varsa, immün sistemin farklı bileşenleri arasındaki sinyallerle haberleşme imkânı da vardır. Bu mükemmel haberleşme faaliyeti önce normal, anormal, kanserli ve arızalı her türlü hücreyi tanımanın, sonra da kanserli olanlarla mücadele edilmesinin yolunu açar. İmmün hücrelerin fonksiyonlarını değiştirme veya düzenlemeye yönelik girişimler, kanser tedavisinde kullanılabilmektedir.[11]
Cenab-ı Hak; kâinatta, özellikle insan vücudunda, çok hassas bir denge mekanizması yerleştirmiştir. Yıpranan hücrelerin kontrollü bir şekilde ölümü ve atıkların yeniden kullanılması muhteşem bir denge içinde, kontrollü bir şekilde devam ettirilmektedir. En küçük bir sapmada mekanizma bozulur ve bazı hastalıklar ortaya çıkmaya başlayabilir. Ölüm, içinde yaşadığımız ekosistemde, kendi vücudumuzda ve kâinatta sürekli devam eden bir süreçtir.
Ölüm, bir son olmayıp bağrında yeni bir hayatın müjdesini barındırmaktadır. Cenab-ı Hak, her an moleküler seviyeden organizma ve ekosistem seviyelerine kadar bu süreci bize yaşatarak ölümün bir son olmadığını hissettirmektedir.
Dipnotlar
[1] “Blood Groups and Red Cell Antigens”, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2263/table/ch1.T1/
[2] Bediüzzaman Said Nursî, Lem’alar, İstanbul: Şahdamar Yayınları, 2010, s. 379.
[3] Bediüzzaman Said Nursî, Mektubat, İstanbul: Şahdamar Yayınları, 2010, s. 4.
[4] M. Fethullah Gülen, “Usûl, Üslup ve İmtihan”, herkul.org/bamteli/usul-uslup-ve-imtihan/
[5] W. Park ve ark. “Diversity and complexity of cell death: a historical review”, Experimental & Molecular Medicine, 2023.
[6] S. Shen ve ark. “Different types of cell death and their shift in shaping disease”, Cell Death Discovery, 2023.
[7] Park, a.g.e.
[8] “Yoshinori Ohsumi–Facts”, www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/ohsumi/facts/
[9] S. Shen ve ark. “Different types of cell death and their shift in shaping disease”, Cell Death Discovery, 2023.
[10] Park, a.g.e.
[11] G. Kroemer ve ark. “Immunogenic cell stress and death”, Nature Immunology, 2022.
